Antibiotika-Forschung

Die Pharmaindustrie hat „sehr viel Know-How verloren“

Multiresistente Keime entwickeln sich zunehmend zu einer realen Bedrohung. Gegen viele von ihnen sind selbst Reserveantibiotika machtlos. Prof. Marc Stadler vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig sucht in der Natur nach neuen Waffen im Kampf gegen die gefährlichen Erreger. Im Interview mit dem änd berichtet er von seinem Forschungsprojekt – und erklärt, warum die Pharmaindustrie Schwierigkeiten hat, mit der rasanten Resistenzentwicklung Schritt zu halten.

Viele Mikroorganismen und Pilze produzieren antimikrobiell wirksame Substanzen. Stadler will das nutzen: Er sucht nach Stoffen mit neuen Wirkprinzipien, die sich für den Einsatz in der Humanmedizin eignen.
© HZI/jkr
Herr Prof. Stadler, vor wenigen Tagen sorgte ein Fallbericht aus den USA in den Medien für Aufsehen. Demnach starb eine Patientin infolge einer Infektion mit einem Keim, der gegen 26 verschiedene Antibiotika resistent war – darunter auch Reserveantibiotika. Wie wahrscheinlich ist es, dass sich solche Fälle in Zukunft häufen?

Diese Pressemeldung klingt für mich zunächst recht sensationalistisch. Es könnte aber gut sein, dass die 26 getesteten Antibiotika lediglich einer Handvoll Klassen angehören, und wenn das stimmt, dann werden solche Fälle sicherlich immer wieder auftreten. Es sind kaum neue Medikamente zur Behandlung von Infektionskrankheiten verfügbar, die auch wirklich neue Wirkmechanismen haben. Die meisten neu zugelassenen Antibiotika sind lediglich Abkömmlinge bereits erprobter Substanzen, gegen die sich wiederum rasch Resistenzen bilden können. Die Resistenzen gegen bakterielle pathogene Erreger wachsen deshalb ständig, und auch bei den Antimykotika werden sicherlich bald große Probleme auf uns zukommen. Noch stehen uns ausreichend viele gut wirksame Substanzen zur Verfügung, wir müssen aber aufpassen, dass sich das in den kommenden zehn Jahren nicht ändert.

Im Vergleich zu anderen Arzneimittelgruppen wie etwa Onkologika kommen seit vielen Jahren relativ wenige neue Antibiotika auf den Markt. Woran liegt das?

Die Antibiotika-Forschung wurde vor etwa 20 Jahren als unnötig eingestuft, weil sehr viele gute Wirkstoffe auf dem Markt waren und einige Experten das Risiko der Resistenzentwicklung unterschätzt haben. Das hat dazu geführt, dass viele forschende Pharmaunternehmen lieber Medikamente für andere Indikationen entwickelt haben – etwa gegen Krebserkrankungen. Aus der Sicht der Hersteller ist das absolut verständlich. Niemand kommt auf die Idee, Milliarden in einen Sektor zu investieren, auf dem kein Bedarf an neuen Substanzen herrscht. Einige Unternehmen sind zudem damals an die Börse gegangen und mussten Personal abbauen und Kapazitäten zu externen Partnerunternehmen auslagern. Das Ergebnis ist, dass heute in der Industrie – vor allem in Bereichen wie der äußerst arbeitsintensiven Naturstoff-Forschung – viel weniger Fachwissen vorhanden ist als noch vor 20 Jahren.

Die Zeiten haben sich geändert. Heute ist der Bedarf an wirksamen Arzneimitteln gegen mikrobielle Erreger so hoch wie nie. Stoßen Sie mit Ihrer Forschungsarbeit bei der Pharmaindustrie auf großes Interesse oder scheuen die Hersteller die nötigen Investitionen?

Das Interesse der Pharmaindustrie an neuen Kandidaten für die Entwicklung von Antibiotika ist in den letzten Jahren definitiv wieder gestiegen. Mein Eindruck ist jedoch, dass die Unternehmen im Vergleich zur Zeit meiner eigenen Industrietätigkeit um die Jahrtausendwende viel Know-How verloren haben, das sich nicht über Nacht wieder aufbauen lässt. Wir müssen der Industrie folglich heute mehr zuarbeiten als damals und vorab zum Beispiel Zugänglichkeitsprobleme lösen oder Wirkstoffe mithilfe der Medizinalchemie optimieren, bevor die Verpartnerung unserer Wirkstoffkandidaten an ein Industrieunternehmen möglich ist. Kurz gesagt: Wir stellen das zusätzliche Know-How für die Pharmafirmen bereit, das diese für den Eintritt in die präklinische Entwicklung benötigen.

Was macht die Entwicklung von Antibiotika so schwierig?

Die besondere Herausforderung bei der Gewinnung antimikrobieller Wirkstoffe ist nach meiner Erfahrung die Zugänglichkeit. Für viele Stoffe mit großem Potenzial fehlen chemische und biotechnologische Produktionserfahrungen, um sie zu optimieren und für die späten präklinischen Prüfungen bereitstellen zu können. Solange dieses Problem nicht gelöst ist, fehlen die Voraussetzungen für die klinische Entwicklung.

Sie forschen an antimikrobiellen Wirkstoffen aus Mikroorganismen und Pilzen. Wie gehen Sie dabei vor?

Wir untersuchen laufend neue Organismen auf Wirkstoffbildung. Bei der Auswahl dieser Stämme spielen Methoden der Biodiversitätsforschung eine große Rolle. Daneben versuchen wir, schlafende Biosynthese-Gene in den Organismen zu wecken und damit bestimmte Wirkstoffe erstmals einer Untersuchung auf antibiotische Wirkung zugänglich zu machen. Entdecken wir dabei interessante Stoffe, prüfen wir sie auf biologische Aktivitäten. Schließlich stellen wir sie in ausreichenden Mengen her, um die Struktur aufklären zu können. Neue und selektiv wirksame Stoffe werden biotechnologisch in größeren Mengen produziert, damit wir ihre Wirkung optimieren und ihren molekularen Wirkmechanismus untersuchen können. An diesen Projekten sind oft Medizinalchemiker, Pharmakologen und klinische Mikrobiologien des HZI beteiligt, mit einigen arbeiten wir aber auch im Rahmen des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) zusammen. Dabei handelt es sich um einen Verbund, dem insgesamt 35 Forschungseinrichtungen an sieben Standorten in Deutschland angehören.

Haben Sie ein Mittel in der Pipeline, dass es in den kommenden Jahren bis zur Marktreife schaffen könnte?

Wir haben derzeit mehrere neue Wirkstoffklassen mit neuen Wirkmechanismen in Arbeit, die teilweise eine breite Wirkung gegen grampositive und gramnegative bakterielle Krankheitserreger aufweisen. Daneben verfolgen wir auch die Entwicklung einiger Stoffe mit interessanter Wirkung gegen Viren und Parasiten. Besonders für Breitspektrumantibiotika aus den Klassen der Cystobactamide und Chelocardine und das Chlorotonil, welches eine Anti-Malaria-Wirkung im Tier aufweist, haben wir im letzten Jahr sehr viele Kapazitäten eingesetzt. Dazu kommt Corallopyronin, welches als Antiparasitikum zur Heilung der Flussblindheit an der Universität Bonn entwickelt wird, die wir im Rahmen des DZIF über die Verbesserung des Produktionsverfahrens unterstützen. Wir können aber leider die Projekte nur bis zur Stufe der späten Präklinik vorantreiben. Danach sind wir auf die Industrie angewiesen.

Unter welchen Umständen eignet sich ein antimikrobiell wirksamer Stoff tatsächlich für die Produktion in großem Maßstab?

Wir finden jedes Jahr mehr als 50 neue Wirkstoffe, von denen die meisten aber aufgrund ihrer mangelnden Wirkhöhe und Selektivität nicht für eine Weiterentwicklung infrage kommen. Manche Stoffe sind zudem instabil oder schlecht zugänglich, so dass wir erst noch viel Arbeit in die Entwicklung nachhaltiger biotechnologischer Produktionsverfahren stecken, beziehungsweise die Stabilität der Grundstruktur erhöhen müssen. Es kann viele Jahre dauern, bis solche Probleme gelöst sind. Und selbst dann scheitern manche Projekte an unvorhergesehenen, unerwünschten Wirkungen im Tiermodell. Das gilt aber nicht nur für Naturstoffe, sondern auch für Synthetika.

Wenn Sie heute einen geeigneten antimikrobiellen Stoff isolieren würden: Wie lange würde es im Idealfall dauern, bis daraus ein marktreifes Arzneimittel resultiert?

Da wir es fast ausnahmslos mit neuen Stoffen zu tun haben, die noch die gesamte klinische Entwicklung vor sich haben, rechne ich mit etwa 10 bis 15 Jahren. Schnellere Entwicklungszeiten ließen sich nur bei den Stoffen realisieren, die einer der etablierten Antibiotika-Klassen angehören. Aber diese sind natürlich auch wesentlich anfälliger für die Entwicklung von Resistenzen.

Bundesgesundheitsminister Hermann Gröhe plant, Antibiotika künftig weitgehend von der frühen Nutzenbewertung freizustellen und erkennt damit ihren Stellenwert als therapeutische Alternativen zum Bestandsmarkt an. Wie realistisch ist es, dass er damit sein Ziel erreicht und sich die Pharmaunternehmen animiert fühlen, wieder mehr Geld in die Antibiotika-Forschung zu investieren?

Die Idee ist begrüßenswert, es muss sich aber erst noch zeigen, inwieweit die Pharmaindustrie sie annimmt. Deutschland ist jedoch bei weitem nicht der größte Markt für Antibiotika, also müssten die EU und andere Industrienationen diesem Beispiel folgen, damit sich so eine nachhaltige Wirkung erzielen lässt. Sowohl auf nationaler als auch auf europäischer Ebene hat die Politik bereits einige sinnvolle Initiativen zur Förderung der translationalen Forschung zur Bekämpfung von resistenten humanpathogenen Erregern auf den Weg gebracht. Offenbar haben Deutschland und die EU das Problem erkannt und versuchen, gegenzusteuern. Projekte wie die Innovative Medicines Initiative oder die Förderinitiativen des Bundesministeriums für Bildung und Forschung stimmen mich optimistisch für die Zukunft. Die Auswirkungen spüren wir als Partner von DZIF und InfectControl 2020 selbst. Hier kommen die besten Forscher aus ganz Deutschland zusammen. Die Impulse, die daraus resultieren, sind sehr wertvoll für unsere Forschung.

Was muss geschehen, um die Entwicklung von Resistenzen künftig effektiv zu verhindern?

Neben einer Verbesserung der Hygiene in den Krankenhäusern müssen neue Antibiotika verantwortungsvoller eingesetzt werden als bisher. Ich befürworte zum Beispiel ein Verbot des Einsatzes neuer Substanzkassen zur Behandlung von Humaninfektionen in der Veterinärmedizin. Zudem ist eine bessere Aufklärung von Ärzten und Patienten über den richtigen Einsatz der Wirkstoffe nötig. Am wichtigsten sind jedoch die Suche nach neuen Wirkstoffen sowie die Entwicklung neuer Therapie- und Diagnosemöglichkeiten. Dies darf nie wieder vernachlässigt werden, so wie es in den letzten Jahrzehnten leider geschehen ist. Die Krankheitserreger sind schließlich lebende Organismen, die sich auch in Zukunft sehr schnell an neue Umweltbedingungen anpassen werden.

25.01.2017 15:37:51, Autor: Interview: Christina Müller